每年2月的最后一天，寓意罕见病群体的独特属性，传递“罕见也值得被重视”的理念。2026年2月28日，是第19个国际罕见病日，全球主题为不止罕见（More Than You Can Imagine），旨在唤醒公众对罕见病的关注，发现每个罕见生命所迸发的不凡色彩，打破疾病的标签，推动罕见病难题的解决、精准医学的发展与社会的公平包容。在超7000种罕见病中，脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）被认为是导致婴幼儿死亡的主要遗传因素之一，而基因检测是早筛、早诊、早干预的核心关键。接下来，我们将聚焦于SMA，精准解读SMA基因检测，守护罕见生命之光。

一.什么是SMA？

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是以脊髓α运动神经元退化为核心特征，由功能性存活运动神经元（survival motor neuron，SMN）蛋白缺陷导致的遗传性神经肌肉疾病，主要临床表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力与肌萎缩，也是婴幼儿最常见的致死性遗传病之一。SMA是一种常染色体隐性遗传病，一般人群携带率为1/50～1/40，新生儿发病率为1/10000～1/6000，具有危害大、致死率高以及种族和地区差异等特点，可导致神经元退化、凋亡，进而引发全身骨骼肌进行性无力、萎缩，伴随呼吸、吞咽、骨骼等多系统损伤。

二.SMA发病机制

SMA的发病机制主要源于运动神经元存活基因 1（SMN1）的缺失和突变，运动神经元存活基因 2（SMN2）剪接效率低下而导致的功能性SMN蛋白不足。其中，_SMN1_基因定位于5号染色体长臂1区3带（5q13），可编码全长SMN蛋白，对运动神经元存活至关重要，是SMA的致病基因；而_SMN2_基因是SMA的修饰基因，其拷贝数与疾病的严重程度有关。据报道，_SMN1_基因第7外显子（E7）可直接影响SMN蛋白功能完整性，是SMA发病机制的关键；第8外显子（E8）缺失不参与剪接调控且对蛋白功能影响较小，其临床意义有限。一个反馈调节提示低水平的全长SMN蛋白可能会加剧_SMN2_基因E7跳跃，从而进一步减少全长SMN蛋白。因此，_SMN2_并不能完全补偿SMA患者中SMN1的缺失，但_SMN2_的拷贝数增加可能会产生更多的全长SMN蛋白，从而改善SMA表型。但随着对SMA机制的深入研究，越来越多的修饰因子以及基因组异质性被发现，单纯通过_SMN2_拷贝数将无法完全预测表型。

来源：Day JW, Howell K, Place A, et al. Advances and limitations for the treatment of spinal muscular atrophy. BMC Pediatr. 2022;22(1):632.

三.SMA临床分型

目前，根据病情严重程度和临床表现时间的不同，SMA的临床分型分为5种：0型最为严重，宫内死亡或者出生后出现严重的呼吸问题；I型为常见形式，6个月前发病，多于2岁前死亡；II型为中间形式，18个月前发病；III型多于18个月后发病，能够独立站立和行走；IV型最为轻微，30岁后发病，有正常的生长周期，又称为成人型SMA。

来源：《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》

来源：Ponomarev AS, Chulpanova DS, Yanygina LM, Solovyeva VV, Rizvanov AA. Emerging Gene Therapy Approaches in the Management of Spinal Muscular Atrophy (SMA): An Overview of Clinical Trials and Patent Landscape. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13743.

四. SMA基因检测

在_SMN1_基因检测技术方面，主要包括荧光定量PCR、多重连接依赖探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）、多重PCR联合变性高效液相色谱（PCR-DHPLC）和二代测序技术（NGS）等。其中，荧光定量PCR具有高通量、低成本、操作简单等特性，常用于大规模人群的初步筛查，但可能漏检“2+0”型携带者（即2个_SMN1_基因拷贝位于同一染色体）及_SMN1_基因点突变型携带者。MLPA技术能精准定量_SMN1_和_SMN2_基因E7、E8的拷贝数，适用于产前诊断，但费用较高、操作复杂、无法检测微小突变及单条染色体多个_SMN1_基因串联等情况。NGS技术用于检测_SMN1_基因微小突变、复杂重组及其它罕见变异类型，检测只需采集外周血，无创、快速、准确率高，但检测技术局限性（如点突变漏检）或罕见遗传机制（如生殖细胞嵌合）等情况仍会导致残余风险。

据报道，约95%的病例是由_SMN1_第7外显子（E7）纯合缺失导致，其余约5%是由_SMN1_复合杂合突变（即一个等位基因E7缺失，另一个等位基因存在微小致病性变异）引起。《脊髓性肌萎缩症临床实践指南》以及《脊髓性肌萎缩症新生儿筛查专家共识（2023版）》等均明确指出_SMN1_基因E7检测对于SMA基因诊断的关键意义。因此，在SMA携带者的初筛阶段优先采用荧光定量PCR检测_SMN1_基因E7的缺失情况，对夫妇双方均为SMA携带者的胎儿采用MLPA技术进行产前诊断分析。

五. SMA筛查流程

随着精准医学在遗传病领域的重大突破，新兴治疗手段已经显著改善了SMA的症状和预后，但是目前该疾病还是无法完全治愈。开展SMA筛查相关流程，可以提供相关遗传咨询和生育指导，是降低发病率、改善预后和提升公众遗传病防控意识的关键措施。为减少出生缺陷的发生，《脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南》提出了出生缺陷干预的“三级预防”策略，通过孕前检查、产前诊断和新生儿疾病筛查等手段来预防和减少出生缺陷。

（一）婚前/孕前携带者筛查：育龄夫妻（女方或双方）自愿检测_SMN1_基因E7/E8拷贝数，从而明确检测患者、携带者、正常人三种不同基因型，对于SMA筛查阳性的女方，建议加做男方筛查，若双方均为携带者，生育患儿风险为25%，需进一步遗传咨询；

（二）产前诊断：高风险家庭（夫妻均为携带者、有SMA患儿史），孕早期（10~12周）采集胎儿绒毛、孕中期（18~22+6周）采集羊水细胞，采用qPCR联合MLPA等技术，明确胎儿是否患病，及早发现_SMN1_基因致病性变异，并进行干预；

（三）新生儿筛查：新生儿出生后密切监测临床表现，检测血清肌酸激酶、肌电图以及_SMN1_基因E7/E8拷贝数变异情况，并对SMA患儿进行早期诊断和治疗，争取更佳的临床结局，同时对直系亲属做基因检测，明确家系验证，指导生育与健康管理；

来源：《脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南》

六.总结

SMA的分子机制复杂，致病基因_SMN1_缺失或突变导致功能性SMN蛋白不足，而_SMN2_基因的剪接调控及修饰因子作用需结合基因组异质性综合分析。尽管目前SMA检测技术不断优化，但部分罕见变异存在检测盲区，且结果解读存在复杂性，残余风险管理和遗传咨询仍是临床工作中的重要环节。近年来，SMA的治疗方法取得较大的进展，基因修饰治疗以及分子靶向药物等开发为SMA患者带来了新的希望，而SMA基因检测是所有干预的前提，为家庭提供了科学的遗传咨询和生育指导。

国际罕见病日的意义，不仅是关注病痛，更是推动筛查普及、消除认知误区、保障罕见病患者公平诊疗权。每一次基因检测，都是对一个家庭的守护；每一份关注，都能让罕见生命不再孤单。

如有SMA基因检测需求，可前往或致电暨南大学附属顺德医院检验科咨询！

电话：（0757）28385732

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